Sibutramin

Sibutramin
Strukturformel
Sibutramin-Enantiomere.png
(S)-Form (oben) und (R)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname Sibutramin
Andere Namen
  • (RS)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]- N,N-dimethylisopentylamin
  • (±)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]- N,N-dimethylisopentylamin
Summenformel C17H26ClN
CAS-Nummer
  • 106650-56-0 (racemische Base)
  • 84485-00-7 (racemisches Hydrochlorid)
  • 125494-59-9 (racemisches Hydrochlorid Monohydrat)
  • 154752-44-0 (+)-Base)
  • 154752-45-1 [(+)-Hydrochlorid]
  • 153341-22-1 ([(−)-Base]
  • 153341-23-2 [(−)-Hydrochlorid]
PubChem 5210
ATC-Code

A08AA10

DrugBank DB01105
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Anorektika

Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse
  • 279,85 g·mol−1 (Base)
  • 316,32 g·mol−1 (Hydrochlorid)
Schmelzpunkt

193,6 °C (racemisches Hydrochlorid)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
keine Gefahrensymbole
R- und S-Sätze R: keine R-Sätze
S: 22-24/25
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Sibutramin ist ein Arzneistoff, der als Appetitzügler (Anorektikum) zur Reduktion von starkem Übergewicht (Adipositas) verwendet wird. Die Wirkung kommt über die indirekte Stimulierung des vegetativen Nervensystems zustande. Aufgrund starker Nebenwirkungen wurden Sibutramin-haltige Arzneimittel in allen Industrieländern mittlerweile vom Markt genommen.

Inhaltsverzeichnis

Nutzen-Risiko-Bewertung und Auswirkung auf die Vermarktung

In Italien wurden Sibutramin-haltige Arzneimittel schon im Jahr 2002 auf Grund von zwei Todesfällen vom Markt genommen.[3] Um die kardiovaskuläre Sicherheit und den potentiellen Nutzen einer Langzeiteinnahme zu untersuchen, wurde unter dem Namen Sibutramin Cardiovascular OUTcomes Trial (SCOUT) eine Studie mit annähernd 10.000 Probanden durchgeführt, die bis zu sechs Jahren mit Sibutramin behandelt wurden. Aufgrund des Studienergebnisses bewertete der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur im Januar 2010 das Nutzen-Risiko-Verhältnis als negativ und empfahl den EU-Mitgliedstaaten deshalb umgehend, das Ruhen der Zulassung für Sibutramin-haltige Arzneimittel anzuordnen[4] Der Hersteller des Originalpräparates hat daraufhin die Vermarktung in der EU ausgesetzt.[5] In Deutschland kam die Sistierung sofort zum Tragen, da ausschließlich Arzneimittel des Originalherstellers im Markt waren. Bereits zuvor waren in Deutschland Sibutramin-haltige Arzneimittel nur in stark begrenzten Dosierungen als Arzneimittel zugelassen.[6] In Polen wurde im März 2010 eine Sistierung der Zulassungen aller Präparate behördlich angeordnet.[7][8][9][10][11]

In der Schweiz hat die zuständige Behörde Swissmedic am 29. März 2010 die Zulassung von Sibutramin-Praeparaten sistiert, womit Verschreibung und Abgabe nicht mehr möglich sind.[12]

In den USA nahm der Hersteller in Abstimmung mit der FDA das Medikament im Oktober 2010 vom Markt, nachdem die SCOUT-Studie nur eine geringe Wirkung und eine Erhöhung der Rate an Herzinfarkten nachgewiesen hatte.[13]

Chemie

Sibutramin ist ein Amphetamin-Derivat. Verwendung findet das Sibutramin Hydrochlorid Monohydrat.[14]

Synthese

Die freie Base des Sibutramin kann in einer vierstufigen Synthese hergestellt werden.[14] Im ersten Reaktionsschritt wird ausgehend von (4-Chlorphenyl)-acetonitril durch Umsetzung mit 1,3-Dibrompropan mittels Natriumhydrid die Cyclobutanstruktur aufgebaut.[15] Durch Addition von 2-Methylpropylmagnesiumbromid an die Nitrilfunktion entsteht im zweiten Schritt eine Azomethinstruktur, die durch Reduktion mit Natriumborhydrid zunächst in ein primäres Amin überführt wird. Die N-Alkylierung erfolgt im vierten Reaktionschritt mittels Formaldehyd und Ameisensäure. Die Synthesesequenz ergibt racemische Sibutramin-Base. Das in Formulierungen verwendete Hydrochlorid fällt durch Fällung mit Salzsäure an. Dabei entsteht ein Monohydrat.[14]

Synthese von Sibutramin

Stereoisomerie

Sibutramin besitzt ein stereogenes Zentrum. Es gibt also zwei Enantiomere, die (S)-Form und (R)-Form. Arzneilich wird das Racemat (1:1-Mischung der Enantiomeren) eingesetzt, wenngleich aus grundsätzlichen Überlegungen die Verwendung des besser bzw. nebenwirkungsärmer wirksamen Enantiomers zu bevorzugen wäre.[16]

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Sibutramin ist ein indirektes Sympathomimetikum und kann oral verabreicht werden. Es hemmt die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin in die Nervenzelle, wodurch deren Konzentration im synaptischen Spalt ansteigt, was wiederum die Erregung von Adrenozeptoren verstärkt und somit eine Appetitminderung zur Folge hat.[17]

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Sibutramin sind erheblich und auch der Grund, warum die Anwendung des Wirkstoffs stark eingeschränkt ist. Sie umfassen zahlreiche Beschwerden von Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen bis hin zu Taubheitsgefühlen, Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen.[18]

Die Einnahme von Sibutramin ist kontraindiziert bei Schilddrüsenüberfunktion, Angina pectoris, Schlafstörungen, Bluthochdruck, Epilepsie, Herzrhythmusstörungen und Störungen der Leber- und Nierenfunktion oder bei paralleler Einnahme von Antidepressiva und Neuroleptika.[18]

Nach Studien birgt Sibutramin vor allem für Herz-Kreislauf-Patienten ein deutlich erhöhtes Herzinfarkt-Risiko, eine US-Studie listet 34 Todesfälle durch den Arzneistoff auf.

Eine 3-jährige Studie mit Patienten, bei denen gleichzeitig eine Adipositas sowie eine koronare Herzkrankheit vorlagen konnte eine Gewichtsreduktion von rund 3 Kilogramm im Schnitt erzielt werden. Die Studie belegte keinen Überlebensvorteil durch Sibutramin sowie ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.[19]

Handelsnamen

Monopräparate:

Reductil (EU, CH) sowie als Generikum (A) [20][21][22] Meridia (USA), LiDa (China)

Illegaler Import

Während im Jahr 2005 in Deutschland noch 125.000 illegal eingeführte Kapseln des chinesischen LiDa beschlagnahmt wurden, überschritt diese Zahl im Jahr 2006 die Millionenmarke.[6]

Einzelnachweise

  1. P. R. Oliveira, H. K. Stulzer, L. S. Bernardi, S. H. M. Borgmann, S. G. Cardoso, M. A. S. Silva: Sibutramine hydrochloride monohydrate - Thermal behavior, decomposition kinetics and compatibility studies in J. Therm. Anal. Calorim. 100 (2010) 277–282, doi:10.1007/s10973-009-0200-7.
  2. Datenblatt Sibutramine hydrochloride monohydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. April 2010.
  3. Appetithemmer Sibutramin: Forderung nach Marktrücknahme. Deutsches Ärzteblatt 99, Ausgabe 14 vom 5. April 2002, Seite A-897 / B-749 / C-701.
  4. BfArM Pressemitteilung: Sibutramin-haltige Arzneimittel: EMA empfiehlt das Ruhen der Zulassungen. 21. Januar 2010.
  5. Ruhen der Marktzulassung für Reductil wegen der Beobachtung eines erhöhten kardiovaskulären Risikos im Rahmen der SCOUT-Studie Rote Hand Brief vom 22. Januar 2010.
  6. a b Bundesministerium der Finanzen: Schlankheitspillen mit lebensgefährlichen Nebenwirkungen. Auf: Zoll online am 2. Juni 2006.
  7. Sistierung von Meridia, Firma Abbott.
  8. Sistierung von Obesan, Firma Sandoz.
  9. Sistierung von Sibutramin 1A, Firma 1A Pharma.
  10. Sistierung von Afibron, Firma Teva.
  11. Sistierung von Zelixa, Firma Biofarm.
  12. Swissmedic vom 29. Maerz 2010, [1] Swissmedic sistiert Zulassung des Appetitzüglers Reductil in der Schweiz, abgerufen am 31. März 2010.
  13. Offizielle Mitteilung der FDA vom 8. Oktober 2010 verfügbar als html ; zuletzte abgerufen am 12. Oktober 2010
  14. a b c A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, S. 1872-1873, ISBN 978-1-58890-031-9.
  15. D.E. Butler; J.C. Pollatz: J. Org. Chem. 36 (1971) 1308.
  16. E. J. Ariëns, Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology, European Journal of Clinical Pharmacology 26 (1984) 663-668.doi:10.1007/BF00541922.
  17. Lüllmann, Mohr, Hein: Taschenatlas Pharmakologie (5. Auflage). S. 95.
  18. a b Informationen über das Medikament Reduktil. Auf: www.adipositas-online.de von 2005.
  19. W. Philip T. James, Ian D. Caterson, Walmir Coutinho, Nick Finer, Luc F. Van Gaal, Aldo P. Maggioni, Christian Torp-Pedersen, Arya M. Sharma, Gillian M. Shepherd, Richard A. Rode, Cheryl L. Renz: Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes in Overweight and Obese Subjects. In: The New England Journal of Medicine. 2010, 363, 10, S. 905-917, doi:10.1056/NEJMoa1003114.
  20. Rote Liste Online, Stand: August 2009.
  21. Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.
  22. AGES-PharmMed, Stand: August 2009.

Weblinks

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