Lungenkrebs

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Lungenkrebs
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Klassifikation nach ICD-10
C34 Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge
C34.0 Hauptbronchus, Carina tracheae, Hilus
C34.1 Oberlappen
C34.2 Mittellappen
C34.3 Unterlappen
C34.8 Bronchus und Lunge, mehrere Teilbereiche √ľberlappend
C34.9 Lokalisation nicht näher bezeichnet
ICD-10 online (WHO-Version 2006)
Aus CT-Einzelschichten zusammengesetztes 3D-Bild (der Pfeil weist auf das Karzinom)

Unter einem Bronchialkarzinom (auch: Lungenkarzinom, bronchogenes Karzinom, Lungenkrebs; engl.: bronchial carcinoma, lung cancer) versteht man eine bösartige Neubildung entarteter Zellen der Bronchien oder Bronchiolen. Das Bronchialkarzinom ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen des Menschen.

Hauptursache ist das inhalative Tabakrauchen. Daneben gibt es einige Stoffe, die den Tumor ausl√∂sen k√∂nnen (beispielsweise Asbest oder Chrom), denen man beruflich bedingt ausgesetzt sein kann. Alle anderen Ursachen (wie zum Beispiel die Belastung durch die Umwelt) treten weit in den Hintergrund. Selbst das Lungenkrebsrisiko durch das nat√ľrlich vorkommende Edelgas Radon ist im Vergleich zum Tabakrauchen gering. Die Heilungsrate des Bronchialkarzinoms ist immer noch sehr schlecht und liegt bei einer F√ľnfjahres√ľberlebensrate unter zehn Prozent.

Lungenkrebs fordert mehr Opfer als Brustkrebs, Prostatakrebs und Dickdarmkrebs zusammen. Dies liegt vor allem am asymptomatischen Wachstum dieser Krebsform. Entwickelt der Patient die ersten Symptome (z.B. chronische Heiserkeit oder Bluthusten), ist es meist zu sp√§t f√ľr eine erfolgreiche Therapie. Wenn aber Lungenkrebs fr√ľhzeitig (also meist per Zufall) entdeckt wird, ergibt sich laut American Cancer Society eine √úberlebensrate von 47% [1]. Gleichzeitig ist die R√∂ntgenaufnahme der Lunge mit 50% Anteil die am h√§ufigsten durchgef√ľhrte R√∂ntgenuntersuchung. Die zuf√§llige Erkennung von Lungenkrebs im Fr√ľhstadium (Stage 1) im R√∂ntgenbild ist allerdings schwierig. Es ist bekannt, dass Rundherde zwischen 5-10 mm leicht √ľbersehen [2] werden k√∂nnen. Der Routineeinsatz von CAD-Systemen kann helfen, kleine Ver√§nderungen ohne Anfangsverdacht zuf√§llig und fr√ľhzeitig zu erkennen.

Inhaltsverzeichnis

Allgemeines

25 Prozent aller b√∂sartigen Tumore (Malignome) sind Bronchialkarzinome. Beim Mann ist es weltweit die h√§ufigste Krebsart, in Deutschland die dritth√§ufigste nach dem Prostatakarzinom und dem kolorektalen Karzinom, jedoch liegt es als Ursache von Krebssterbef√§llen auf Platz eins[3]. Die Inzidenz in Mitteleuropa betr√§gt etwa 60 pro 100.000 Einwohner. Die Zahl der Neuerkrankungen (in Deutschland etwa 50.000 pro Jahr) weist eine steigende Tendenz auf. Unter den Todesursachen in Deutschland nimmt es mit rund 40.000 Todesf√§llen im Jahr die vierte Position ein, bei M√§nnern gar die dritte.[4] Das Verh√§ltnis von erkrankten M√§nnern zu Frauen liegt bei etwa 3:1, wobei es wahrscheinlich auf Grund der √Ąnderung im weiblichen Tabakkonsumverhalten immer mehr zu einer Angleichung kommen wird. Der Altersgipfel der Erkrankungen liegt um das 60. Lebensjahr. Die durchschnittliche 5-Jahres-√úberlebensrate (d.h., wieviele Erkrankte nach 5 Jahren noch leben) betr√§gt lediglich 5¬†%. Die Lebenserwartung des einzelnen Patienten ist aber sehr stark vom Stadium der Erkrankung (TNM-Klassifikation) und dem Subtypus (siehe unten) abh√§ngig.

Ursachen

Risikofaktor Nummer eins ist nach wie vor der Tabakrauch

Die Hauptursache bei der Entstehung des Tumorleidens ist der Tabakrauch. Er enthält etwa 2.000 Stoffe, von denen mindestens 100 krebserregend (karzinogen) sind (beispielsweise Teer und eine Vielzahl anderer Kohlenwasserstoffverbindungen). Es wurde nachgewiesen[5], dass das im Tabakrauch enthaltene Benzo(a)pyren das als Tumorsuppressor bekannte p53 schädigen kann. Auch die durch die Verbrennung entstehenden Sauerstoffradikale sind wahrscheinlich an der Entstehung von Lungenkarzinomen beteiligt. 95 Prozent aller Patienten mit Bronchialkarzinom sind Raucher. Passivrauchen erhöht nachgewiesenermaßen ebenfalls das Erkrankungsrisiko. 30 bis 40 Jahre nach Beginn des Rauchens ist das Erkrankungsrisiko bis 60-fach höher als beim Nichtraucher. Die sogenannte British Doctors Study belegte schon in den 1950er Jahren den Zusammenhang zwischen Lungenkrebs und Rauchen.

Genetische Untersuchungen von Lungengewebe zeigten, dass die Aktivit√§t von Genen, die f√ľr die Reparatur der DNA zust√§ndig sind und die Entwicklung von Lungenkrebs aufhalten sollen, selbst bei ehemaligen Rauchern dauerhaft herabgesetzt ist.[6]

Die zweith√§ufigste Ursache f√ľr ein Bronchialkarzinom ist das radioaktive Gas Radon. In Deutschland gibt es j√§hrlich ca. 1.900 Lungenkrebstodesf√§lle, die auf die Belastung durch Radon zur√ľckzuf√ľhren sind. Seine ebenfalls radioaktiven Radon-Zerfallsprodukte scheiden sich w√§hrend der Inhalation in den Bronchien ab und reichern sich dort an. Sie bestrahlen das Gewebe mit biologisch sehr wirksamen Alphateilchen. In einigen Gegenden Deutschlands, u.a. im √∂stlichen Bayern, in Sachsen und Th√ľringen sowie im Breisgau, wird empfohlen, den Keller gasdicht zu versiegeln, da durch das Gestein Radon aufsteigt. Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat einen Zielwert von 100 Becquerel pro Kubikmeter Raumluft festgelegt. In der Schweiz gilt Radon als Verursacher von zehn Prozent aller Bronchialkarzinomf√§lle. Bei Uran-Bergarbeitern ist Lungenkrebs eine anerkannte Berufskrankheit.

Andere Giftstoffe wie Asbest, Uran, Chrom-Verbindungen, Senfgas, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe und Nickel gelten ebenfalls als karzinogen. Hierbei erh√∂ht sich das Risiko einer Erkrankung um ein Vielfaches, wenn der Patient gleichzeitig Raucher ist. Bei Asbestexposition zum Beispiel erh√∂ht sich das Erkrankungsrisiko von Nichtrauchern um das F√ľnffache, bei Rauchern um das Neunzigfache. Eine famili√§re H√§ufung spricht f√ľr eine genetische Komponente. Chronisch-entz√ľndliche Reizungen haben ebenfalls einen Einfluss auf die Entstehung von Bronchialkarzinomen. Sie k√∂nnen auch im Bereich alter Lungennarben entstehen, wie sie nach Tuberkulose, Silikose oder Lungeninfarkt auftreten.

Wie Ern√§hrung und Lungenkrebs / Bronchialkarzinom zusammenh√§ngen k√∂nnten: Im Rahmen der EPIC-Studie [7] wird seit 1992 bei √ľber 500.000 anfangs gesunden Teilnehmern aus zehn europ√§ischen L√§ndern das Essverhalten protokolliert. Au√üerdem werden Gewicht, Gr√∂√üe und K√∂rperfettverteilung der Teilnehmer registriert und Blutuntersuchungen durchgef√ľhrt. Seit 15 Jahren werden alle neu aufgetretenen Krebsf√§lle und anderen chronischen Krankheiten erfasst und mit den Ern√§hrungsgewohnheiten und dem Lebensstil assoziiert. Im Laufe der Jahre konnten so immer mehr Erkenntnisse √ľber die Zusammensetzung einer ‚Äěgesunden‚Äú Ern√§hrung gewonnen werden, die einen potenziellen Schutz vor Krebs und anderen Erkrankungen bieten k√∂nnte. Im April 2007 zogen Wissenschaftler der Studienzentren am Deutschen Krebsforschungszentrum[8] in Heidelberg und am Deutschen Institut f√ľr Ern√§hrungsforschung (DIFE)[9] in Potsdam-Rehbr√ľcke Bilanz: Ein hoher Obst- und Gem√ľseverzehr sch√ľtzt vor Lungenkrebs und Krebs des oberen Verdauungstraktes. Vor allem M√§nner mit geringerem Konsum profitieren von einer Erh√∂hung auf 300 g Obst und Gem√ľse am Tag.[10]

Entstehung

Die Entstehung der Bronchialkarzinome ist sehr komplex und nicht ganz entschl√ľsselt. Hier eine Vereinfachung des g√§ngigsten Entstehungsmodells: Die Reservezellen des Bronchialsystems sind pluripotent, das hei√üt, sie sind f√§hig, sich zu verschiedenen Zellen der Bronchialschleimhaut auszudifferenzieren, zum Beispiel zu Plattenepithelien, Becherzellen, CLARA-Zellen (schleimproduzierende Zellen der Bronchiolen) und neuroendokrinen Zellen. Nach chronisch-entz√ľndlicher Reizung und Einwirkung von karzinogenen Noxen kann das Epithel mit einer Plattenepithelmetaplasie, einer Becherzellhyperplasie oder einer Entartung neuroendokriner Zellen reagieren, die die verschiedenen Subtypen von Bronchialkarzinomen bilden.

Pathologie der Subtypen

Makroskopischer Aspekt eines Bronchialkarzinoms

Histologische Klassifikation des Bronchialkarzinoms nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO)

  • Kleinzelliges Karzinom (SCLC): Oat-cell-Karzinom, Intermedi√§rer Typ, Kombinierter Oat-cell-Typ
  • Nichtkleinzelliges Karzinom (NSCLC)
    • Plattenepithelkarzinom: spindelzellig
    • Adenokarzinom: azin√§r, papill√§r, bronchiolo-alveol√§r, solide mit Schleimbildung
    • gro√üzelliges Karzinom: Riesenzellkarzinom, klarzelliges Karzinom
  • Andere Karzinomarten: adenosquam√∂ses Karzinom, Bronchialdr√ľsenkarzinom, Karzinoid

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

Kleinzelliges Karzinom im mikroskopischen Präparat

Dieser auch Haferzellkarzinom oder oat cell carcinoma, im Klinikjargon auch Kleinzeller genannte Tumor macht 20 bis 25 Prozent der Bronchialkarzinome aus. Er geht von den neuroendokrinen APUD-Zellen (Zellen vom Kultschitzky-Typ) aus und siedelt sich meist zentral in der Lunge an. Fr√ľhe lymphogene (√ľber Lymphabflussbahnen) und h√§matogene (√ľber Blutgef√§√üe) Metastasierung f√ľhrt dazu, dass sich in der Regel schon vor seiner Entdeckung Metastasen gebildet haben (vorzugsweise in Gehirn, Knochen, Leber und Nebennierenrinde). Ein bestehendes Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom kann ein erster Hinweis auf den Tumor sein. Aufgrund ihres neuroendokrinen Ursprungs k√∂nnen die Zellen des kleinzelligen Bronchialkarzinoms Hormone bilden, die normalerweise nicht in der Lunge gebildet werden(Paraneoplasie) und Auswirkungen auf den ganzen K√∂rper haben k√∂nnen (beispielsweise f√ľhrt die Produktion von ACTH zum Morbus Cushing). Das kleinzellige Bronchialkarzinom hat eine sehr schlechte Prognose und ist praktisch inoperabel, palliative Therapie der Wahl ist die Chemotherapie. Die Einteilung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms erfolgt in der Regel nicht nach der TNM-Klassifikation. Man unterscheidet stattdessen extensive und limited disease (nur auf den Thorax begrenzt) bzw. very limited disease (nur auf eine Thoraxh√§lfte begrenzt).

Plattenepithelkarzinom

Das Plattenepithelkarzinom ist mit 25 bis 40 Prozent der h√§ufigste Bronchialtumor. Er entsteht nach chronischer Schleimhautreizung aus einer Plattenepitheldysplasie. H√§ufig ist er an den Aufzweigungen der Subsegmentbronchien lokalisiert. Charakteristisch sind sein langsames Wachstum und seine fr√ľhe Metastasierung in die region√§ren Lymphknoten. Aussehen: Ulzerationen, Nekrosen, Blutungen und Zysten sind bei diesem grauwei√ülichen Tumor h√§ufig. Histologisch unterscheidet man in einen verhornenden Typ und in einen nichtverhornenden Typ. Letzterer bringt auf Grund seiner geringeren Differenzierung eine schlechtere Prognose mit sich. Die 5-Jahres-√úberlebenszeit betr√§gt je nach Stadium (TNM; AJCC)zwischen 20% und 1%.

Adenokarzinom

25 bis 40 Prozent der Lungenkarzinome sind Adenokarzinome. Sie entstehen aus schleimproduzierenden Zellen und entwickeln sich bevorzugt in Narbengewebe (z.¬†B. alter Tuberkulose). Der Tumor liegt meist in der peripheren Lunge. Auch hier ist eine fr√ľhe Metastasierung typisch, die sowohl √ľber die Lymphbahnen als auch √ľber die Blutbahn erfolgt und zwar bevorzugt in das Gehirn, die Leber und die Nebennierenrinde. Histologisch sieht man vor allem Dr√ľsenformationen. Eine besondere Rolle spielt das vergleichsweise seltene bronchioloalveol√§re Karzinom. Diese Sonderform, die ungef√§hr ein bis neun Prozent der untersuchten Bronchialkarzinome ausmacht, w√§chst langsam und innerhalb der anatomischen Strukturen. Radiologisch wird er deshalb h√§ufig mit einer Pneumonie verwechselt. Im Gegensatz zu anderen Bronchialkarzinomen besteht anscheinend kein urs√§chlicher Zusammenhang zu inhalativen Noxen.

Großzelliges Bronchialkarzinom

Sie machen 10 bis 15 Prozent der Bronchialkarzinome aus und sind immer eine Ausschlussdiagnose. Auch sie metastasieren h√§matogen in Leber, Gehirn und Knochen. Gro√üzellige Bronchialkarzinome sind wahrscheinlich entdifferenzierte Adeno- oder Plattenepithelkarzinome, die lichtmikroskopisch nicht mehr als solche erkannt werden k√∂nnen. Sie zeigen histologisch gro√üe Zellen mit gro√üen Kernen, viel Zytoplasma und reichlich Nukleoli. Immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch zeigen sie aber noch minimale Diffenzierungszeichen von Dr√ľsen- oder Plattenepithel. Eine histologische Variante leitet sich wie das kleinzellige Bronchialkarzinom aus den neuroendokrinen Zellen ab und zeigt rosetten-, trabekel- oder nestf√∂rmiges Wachstum.

Sonstige

Die weiteren Karzinomarten sind selten und machen zusammen weniger als zehn Prozent der Bronchialkarzinome aus. Häufig gibt es auch Mischtypen. Außerdem gibt es sekundäre Metastasen anderer Tumoren in der Lunge.

Diagnostik

Röntgenbild eines kleinen peripheren Bronchialkarzinoms im linken Oberlappen
Dieser Tumor im CT-Schnittbild
Kompression der Bronchien durch ein Karzinom, bronchoskopische Ansicht

Bei Verdacht auf ein Bronchialkarzinom werden Untersuchungen durchgef√ľhrt, die folgende Fragen beantworten sollen:

  • Um welche Art von Tumor handelt es sich? Wie gut ist der Tumor differenziert (Grading)? (Artdiagnostik)
  • Wie weit ist der Tumor fortgeschritten? (Ausbreitungsdiagnostik, Staging, TNM-Klassifikation)
  • Welche M√∂glichkeiten der Operabilit√§t im Hinblick auf die Erhaltung der Lungenfunktion bestehen? (Bestimmung der funktionellen Operabilit√§t)

Trotz modernster Technologie der bildgebenden Verfahren ist die Vorhersagekraft der Computertomografie (CT) alleine zur Beurteilung mediastinaler Lymphknoten zur Stadieneinteilung nicht ausreichend, so dass hier der Mediastinoskopie eine gro√üe Bedeutung zukommt, falls im CT Lymphknoten von mehr als einem Zentimeter Durchmesser auffallen. Inwieweit die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) die Mediastinoskopie ersetzen kann, ist gegenw√§rtig Ziel verschiedener Untersuchungen. Von besonderer Bedeutung ist die PET, wenn nach einer Induktionstherapie oder Voroperation im Bereich des Mediastinums tumorfreie (negative) mediastinale Lymphknoten √ľber die Indikation zur Operation entscheiden, da die Mediastinoskopie in diesen F√§llen eine eingeschr√§nkte Treffsicherheit aufweist. Die Kombination der Aussagen zur Morphologie und Funktion der Lymphknoten mittels Fusion von CT und PET k√∂nnte hier weitere Fortschritte erm√∂glichen.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)‚Äď Therapie

Die Abk√ľrzung SCLC steht f√ľr Small Cell Lung Cancer (kleinzelliges Lungenkarzinom). Das kleinzellige Bronchialkarzinom ist bei Diagnosestellung in der Regel inoperabel (70%). Es spricht jedoch h√§ufig gut auf eine Chemotherapie oder auch eine Strahlentherapie an (palliativ). Allerdings m√ľssen sehr hohe Bestrahlungsdosen appliziert werden, um den Tumor nachhaltig zu zerst√∂ren (Tumorvernichtungsdosis 48-63 Gy). Bei kurativer Zielsetzung sollte zudem eine kraniale Bestrahlung erfolgen, um zerebrale Rezidive zu reduzieren. Durch die thorakale Bestrahlung > 40 Gy besteht ein kalkuliertes Risiko von 1/20, dass der Patient eine Lungenfibrose entwickelt, die mitunter t√∂dlich enden kann. Weitere seltene Strahlenfolgen sind sowohl Myo-/Perikarditis als auch Myelitis, die mit einer Latenz von neun Monaten bis zu einem Jahr auftreten k√∂nnen. Damit kann eine Lebensverl√§ngerung um einige Monate bis zu einem Jahr erreicht werden.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) - Therapieoptionen

Im Folgenden werden die Therapieoptionen f√ľr die einzelnen Tumorstadien aufgezeigt. Die Darstellung orientiert sich an den detaillierten Leitlinien der amerikanischen und europ√§ischen Fachgesellschaften. Die Abk√ľrzung NSCLC steht f√ľr Non Small Cell Lung Cancer (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) und meint damit alle Lungentumore au√üer dem kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC). Die Therapie des NSCLC ist aufgrund st√§ndig zunehmender Erkenntnisse erheblichen Ver√§nderungen ausgesetzt. Der folgende √úberblick gibt deshalb nur einen ungef√§hren Eindruck der therapeutischen M√∂glichkeiten.

Das okkulte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom

Das okkulte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom ist durch die folgende klinische Stadieneinteilung definiert:

  • TX, N1-3, M0
  • TX, N0, M1 oder
  • TX, N1-3, M1

‚ÄěOkkult‚Äú ist ein Bronchialkarzinom, wenn der Ursprungstumor nicht gefunden wurde und die Diagnose nur z.¬†B. durch einen zytologischen Befund gestellt wurde. Die Diagnostik wird sich dann meist auf eine R√∂ntgenaufnahme des Thorax und eine Bronchoskopie beschr√§nken. Kurzfristige Nachuntersuchungen (z.¬†B. mittels CT) sind erforderlich, da sich der Prim√§rtumor im Verlauf der Erkrankung doch noch zeigen kann.

Tumoren, die auf diese Weise entdeckt worden sind, befinden sich meist noch in einem fr√ľhen Stadium. Durch eine rechtzeitige Operation und vollst√§ndige chirurgische Entfernung sind diese Tumoren heilbar. Falls der Prim√§rtumor gefunden werden kann, gestaltet sich die weitere Behandlung abh√§ngig vom genauen Tumorstadium des Patienten.

Patienten mit einem okkulten Bronchialkarzinom tragen ein erh√∂htes Risiko f√ľr Karzinome an anderen Orten in der Lunge, so dass eine regelm√§√üige Nachsorge erforderlich ist.

NSCLC Stadium 0

Das Stadium 0 ist in der folgenden Staging-Gruppe beschrieben:

  • Tis, N0, M0

Das NSCLC Stadium 0 entspricht dem Carcinoma in situ der Lunge. Diese Tumoren sind definiert durch ihr nicht-invasives Wachstum: Sie sind noch nicht in das umgebende Gewebe eingedrungen (Invasion) und haben noch nicht metastasiert. Deshalb sind die Chancen groß, dass ein solcher Tumor durch die chirurgische Entfernung geheilt werden kann.

Nicht selten finden sich aber in der Lunge von Patienten mit einem in-situ-Karzinom weitere, unabh√§ngige (prim√§re) Karzinome, von denen viele nicht mehr zu operieren (¬Ľresektabel¬ę) sind.

Bei wenigen als geeignet angesehenen Patienten wurde eine endoskopische Phototherapie mit einem H√§matoporphyrin-Derivat als m√∂gliche Alternative zur chirurgischen Entfernung vorgeschlagen. Diese Behandlung, die derzeit in klinischer Erprobung ist, scheint am wirksamsten f√ľr sehr fr√ľh entdeckte zentral sitzende Tumoren zu sein, die sich weniger als einen Zentimeter in den Bronchus hinein erstrecken. Ob diese Behandlungsform wirklich geeignet ist, Lungenkrebs im fr√ľhen Stadium zu heilen, muss aber noch besser erforscht werden.

Standardbehandlung

Chirurgische Entfernung (Segment- oder Keilresektion) mit dem Ziel, m√∂glichst viel Lungengewebe zu sparen. Patienten mit einem Carcinoma in situ der Lunge haben ein sehr hohes Risiko f√ľr weitere Lungentumoren, so dass weitere Operationen notwendig werden k√∂nnen.

Als experimentelle Behandlung kann man eine endoskopische photodynamische Therapie diskutieren.

NSCLC Stadium I

Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom im Stadium I umfasst die folgenden klinischen Stadieneinteilungen:

  • T1, N0, M0 -> IA
  • T2, N0, M0 -> IB

Standard-Behandlung

Die √ľbliche Behandlung im Stadium I ist die vollst√§ndige chirurgische Entfernung des Tumors. Wie vor jeder Operation muss der medizinische Allgemeinzustand des Patienten sorgf√§ltig √ľberpr√ľft werden. Der Arzt muss dabei besonders auf die funktionelle Reserve der Lungen achten, um abzusch√§tzen, ob die chirurgische Behandlung einen Nutzen erwarten l√§sst. Der Tumorherd kann nur mit dem umgebenden Lungengewebe entfernt werden, so dass sich infolge der Operation auch die Vitalkapazit√§t der Lunge verringert. Wenn die Lungenfunktion schon vor der Operation eingeschr√§nkt ist, kann eine Operation schwierig oder unm√∂glich werden.

Behandlungsmöglichkeiten
  1. Lobektomie oder segmentale, Keil-, oder Manschettenresektion, wie angemessen.
  2. Strahlentherapie in kurativer Intention (f√ľr potentiell resektable Patienten mit medizinischen Kontraindikationen f√ľr eine Resektion).
  3. Klinische Studien zur adjuvanten Chemotherapie nach Resektion.
  4. Studien zur adjuvanten Chemoprävention.
  5. Endoskopische photodynamische Therapie (derzeit in klinischer Pr√ľfung; besonders geeignet f√ľr ausgew√§hlte Patienten im Stadium T1, N0, M0, keine Standardtherapie).

Operationsrisiko

Die unmittelbare postoperative Sterblichkeit h√§ngt vom Alter ab, man muss aber mit einer Mortalit√§t von drei bis f√ľnf Prozent nach Lobektomie (Entfernung eines Lungenlappens) rechnen. Patienten mit eingeschr√§nkter Lungenfunktion wird der Arzt eher eine Segment- oder Keilresektion des Tumors vorschlagen.

Belastungstests k√∂nnen helfen, Patienten mit eingeschr√§nkter Lungenfunktion zu erkennen, die doch eine Lungenresektion tolerieren k√∂nnen. Die Verf√ľgbarkeit der video-assistierten thorakalen Keilresektion erlaubt begrenzte Resektionen bei Patienten mit eingeschr√§nkter Lungenfunktion, bei denen normalerweise keine Lobektomie durchgef√ľhrt werden kann.

Heilungschancen, Rezidivrisiko

Bei Patienten mit Lungenkrebs im Stadium I, die eine Lobektomie (Entfernung eines ganzen Lungenlappens) erhalten hatten, traten weniger oft Lokalrezidive (Wiederauftreten des Tumors an der Stelle des Ursprungstumors) auf als bei Patienten, bei denen nur eine begrenzte Resektion (Segment- oder Keilresektion) durchgef√ľhrt worden war. Bez√ľglich des Gesamt√ľberlebens konnten aber keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Anderen wissenschaftlichen Untersuchungen zufolge besteht m√∂glicherweise ein √úberlebensvorteil f√ľr die Lobektomie bei Patienten, deren Tumor-Durchmesser gr√∂√üer als drei Zentimeter ist, nicht aber bei Tumoren, deren Durchmesser kleiner als drei Zentimeter ist. In jedem Fall war aber die Rate an Lokalrezidiven nach Lobektomie signifikant geringer, unabh√§ngig von der Gr√∂√üe des Prim√§rtumors.

Behandlungsmöglichkeiten bei inoperablen Patienten

Patienten mit inoperabler Erkrankung im Stadium I, die eine ausreichende Lungenreserve haben, können palliativ mit einer Strahlentherapie behandelt werden.

Bei Patienten, die √§lter als 70 Jahre waren und an einem prinzipiell operablen Tumor (< 4 cm) litten, jedoch aus medizinischen Gr√ľnden nicht operiert werden konnten oder nicht operiert werden wollten, war das 5-Jahres-√úberleben nach Strahlentherapie vergleichbar mit der operativen Tumorentfernung.

In den zwei größten zu diesem Problem retrospektiv (erst nach Abschluss der Behandlung) dokumentierten Fallserien erreichten Patienten mit inoperabler Erkrankung, die eine Strahlentherapie erhalten hatten, 5-Jahres-Überlebensraten von 10 und 27 Prozent. In beiden Fallserien zeigte sich, dass Patienten mit T1, N0-Tumoren bessere Behandlungsergebnisse aufwiesen; in dieser Untergruppe wurden 5-Jahres-Überlebensraten von 60 und 32 Prozent dokumentiert.

Die Operation ergänzende (adjuvante) Therapie

Viele Patienten, die chirurgisch behandelt worden sind, entwickeln im Verlauf dennoch erneute Tumoren am Ort des Ursprungstumors oder Fernmetastasen. Diesen Patienten wäre vielleicht mit einer ergänzenden Strahlen- oder Chemotherapie unmittelbar nach der Operation besser zu helfen.

Eine zusammenfassende Analyse (Metaanalyse) der bislang zu diesem Thema vorliegenden wissenschaftlichen Studien verglich die postoperative Strahlentherapie mit der alleinigen Operation. Es zeigte bei Patienten mit Bronchialkarzinom im Stadium I oder II ein um sieben Prozent geringeres (!) Gesamt√ľberleben bei adjuvanter Strahlentherapie. Einschr√§nkend muss man zu diesen Daten sagen, dass unklar ist, ob die Ergebnisse mit moderner Strahlentherapie vielleicht besser ausgefallen w√§ren. In den letzten Jahren hat sich die Technik der Strahlentherapie sehr verbessert. Es gelingt heute besser als mit den √§lteren Ger√§ten, das Zielvolumen der Bestrahlung auf den Tumor zu fokussieren und den Anteil des gesunden Gewebes im Strahlenfeld m√∂glichst klein zu halten.

NSCLC Stadium II

Das NSCLC im Stadium II ist definiert durch die folgenden klinischen Stadiengruppen:

  • T1, N1, M0
  • T2, N1, M0
  • T3, N0, M0

Behandlung der Wahl f√ľr Patienten mit NSCLC im Stadium II ist die Operation. Vor der Operation ist es erforderlich, den medizinischen Allgemeinzustand des Patienten sorgf√§ltig zu √ľberpr√ľfen. Besonders wichtig ist das Absch√§tzen der funktionellen Reserve der Lungen. Hiervon h√§ngt ab, ob die chirurgische Behandlung einen Nutzen bringen kann. Die unmittelbare postoperative Sterblichkeit (das Risiko, an Komplikationen der Operation zu versterben) h√§ngt vom Alter ab. Man muss mit einer Mortalit√§t von f√ľnf bis acht Prozent nach Pneumonektomie und von drei bis f√ľnf Prozent nach Lobektomie rechnen.

Patienten mit inoperablem Stadium II und ausreichender Lungenreserve k√∂nnen mit einer Strahlentherapie behandelt und hierdurch auch geheilt werden. Patienten in exzellentem Allgemeinzustand k√∂nnen mit einer 3-Jahres-√úberlebensrate von bis zu 20 Prozent rechnen, wenn die Strahlentherapie wie geplant und mit dem Ziel, eine Heilung zu erreichen, durchgef√ľhrt werden konnte. In der bislang gr√∂√üten retrospektiven Fallserie wurden 152 Patienten mit aus medizinischen Gr√ľnden inoperablen NSCLC dokumentiert, die eine definitive Radiotherapie erhalten hatten. Die 5-Jahres-Gesamt√ľberlebensrate dieser Patienten erreichte 10%; die Patienten mit T1-Tumoren (44 von 152 Patienten) erreichten ein krankheitsfreies √úberleben von 60%.

Standard‚ÄďBehandlungsoptionen

  1. Lobektomie; Pneumonektomie oder segmentale, Keil-, oder Manschettenresektion je nach Einschätzung der Chirurgen.
  2. Strahlentherapie in kurativer Absicht (f√ľr potentiell operable Patienten die medizinische Kontraindikationen gegen eine Operation aufweisen).
  3. Klinische Studien zur adjuvanten Chemotherapie mit oder ohne andere Behandlungsarten (Chemo-, Strahlentherapie) nach kurativer Operation.
  4. Klinische Studien zur Strahlentherapie nach vollständiger Entfernung des sichtbaren Tumors.

NSCLC Stadium IIIA

Das NSCLC IIIA wird durch die folgenden klinischen Stadiengruppen definiert:

  • T1, N2, M0
  • T2, N2, M0
  • T3, N1, M0
  • T3, N2, M0

Patienten im klinischen Stadium IIIA (N2) haben eine 5-Jahres-Gesamt√ľberlebensrate von 10 bis 15¬†%. Patienten mit gro√üem Mediastinaltumor (= Tumor auf dem R√∂ntgenbild sichtbar) haben demgegen√ľber eine √úberlebensrate von zwei bis f√ľnf Prozent. Abh√§ngig von den klinischen Begleitumst√§nden werden Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIA mit Strahlentherapie, Chemotherapie, Operation und Kombinationen dieser Modalit√§ten behandelt. Obgleich bei den meisten Patienten mit einer Strahlentherapie kein vollst√§ndiges Tumoransprechen erreicht werden kann, gibt es doch einen reproduzierbaren Langzeit√ľberlebens-Vorteil bei f√ľnf bis zehn Prozent der Patienten, die mit einer Standardtherapie (fraktionierte Bestrahlung bis 6.000 cGy) behandelt worden sind. Oft kommt es dar√ľber hinaus zu einer guten Symptomkontrolle.

Patienten in exzellentem Allgemeinzustand und solche, bei denen sich erst während der Operation zeigt, dass der Tumor nicht operativ entfernt werden kann, werden mit hoher Wahrscheinlichkeit von der Strahlentherapie profitieren.

Die Langzeitergebnisse bei Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA sind leider nach wie vor nicht g√ľnstig. Um einen Erkenntnisfortschritt zu erm√∂glichen, sollten diese Patienten, wann immer m√∂glich, in klinischen Studien behandelt werden.

Die zus√§tzliche Gabe von moderner Chemotherapie auf der Basis von Cisplatin zur Strahlentherapie kann das √úberleben, verglichen mit der alleinigen Strahlentherapie, um bis zu zehn Prozent verbessern. Die optimale Reihenfolge von Chemo- und Strahlentherapie und die Durchf√ľhrung der Chemotherapiegabe muss noch festgelegt werden; sie wird derzeit in klinischen Studien erforscht.

Deren Ergebnisse sind bislang ermutigend. Eine kombinierte Therapie mit Chemotherapie und Operation und/oder Strahlentherapie sollte Patienten in gutem Allgemeinzustand mit NSCLC Stadium IIIA immer angeboten werden.

In der Behandlung des Bronchialkarzinoms konnte bislang kein Vorteil f√ľr eine Immuntherapie gezeigt werden.

Standard-Behandlungsoptionen

  1. alleinige Operation bei operablen Patienten ohne gro√üe Tumormasse (‚Äěbulky disease‚Äú)
  2. alleinige Strahlentherapie bei Patienten, die keine neoadjuvante Chemotherapie plus Bestrahlung erhalten können
  3. Chemotherapie in Kombination mit anderen Modalitäten

Sonderfall: Pancoast-/Sulcus superior-Tumoren (T3, N0 oder N1, M0)

Tumoren des Sulcus superior stellen eine eigene Krankheitsgruppe innerhalb der Bronchialkarzinome dar. Sie m√ľssen gesondert behandelt werden. Tumoren des oberen Brustkorbs wachsen eher invasiv an Ort und Stelle und neigen weniger zur Fernmetastasierung. Entsprechend kann eine lokal begrenzte Erkrankung besonders im Erkrankungsstadium T3, N0 noch heilbar sein. Strahlentherapie alleine oder gefolgt von der Operation oder die alleinige Operation in ausgew√§hlten F√§llen k√∂nnen mit 5-Jahres-√úberlebensraten von 20 Prozent oder mehr f√ľr manche Patienten eine Heilung bedeuten. Patienten mit st√§rker invasiven Tumoren in diesem Gebiet oder echten Pancoast-Tumoren haben eine schlechtere Prognose und profitieren im Allgemeinen nicht von einer prim√§r chirurgischen Therapie. Eine Operation kann aber im Verlauf durchgef√ľhrt werden, um das vollst√§ndige Ansprechen des bestrahlten Tumors zu dokumentieren und das nekrotische Gewebe zu entfernen. Besonders bei Patienten im Stadium T4, N0 oder N1 kann die gleichzeitige Chemo- und Strahlentherapie, gefolgt von der Operation, gute Ergebnisse zeigen.

Standard-Behandlungsoptionen
  1. Strahlentherapie und Operation.
  2. Alleinige Strahlentherapie.
  3. Alleinige Operation (in ausgewählten Fällen).
  4. Chemotherapie in Kombination mit anderen Modalitäten.
  5. Klinische Studien mit Behandlungen mit kombinierten Modalitäten.

Sonderfall: Tumoren der Brustwand (T3, N0 oder N1, M0)

Patienten mit großen Primärtumoren, die direkt die Brustwand infiltrieren, können mit einer alleinigen Operation ein Langzeit-Überleben erreichen, vorausgesetzt, der Tumor wurde vollständig reseziert.

Standard-Behandlungsoptionen
  1. Operation.
  2. Operation und Strahlentherapie.
  3. alleinige Strahlentherapie.
  4. Chemotherapie in Kombination mit anderen Modalitäten.

NSCLC Stadium IIIB

NSCLC IIIB umfasst die folgenden klinischen Tumorstadien:

  • jedes T, N3, M0
  • T4, jedes N, M0

Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB sind mit einer alleinigen Operation nicht ausreichend therapiert. Sie werden am besten mit initialer Chemotherapie, Chemotherapie plus Strahlentherapie oder alleiniger Strahlentherapie behandelt. Die Behandlung wird abh√§ngig von der genauen Lokalisation des Tumors und dem Allgemeinzustand des Patienten festgelegt. Die meisten Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand kommen f√ľr eine Therapie mit kombinierten Modalit√§ten in Frage. Patienten mit einem malignen Pleuraerguss k√∂nnen nur selten mit Strahlentherapie, sondern sollten eher wie Patienten im Tumorstadium IV behandelt werden. Viele randomisierte Studien mit Patienten mit nicht-operablem NSCLC im Stadium III zeigen, dass die pr√§operative (neoadjuvante) oder gleichzeitige Behandlung mit einer Chemotherapie auf der Basis von Cisplatin und die Bestrahlung des Thorax mit einer Verbesserung der √úberlebensrate einhergeht.

Patienten mit einem Tumor im Stadium IIIB kommen dar√ľber hinaus auch f√ľr eine thorakale Bestrahlung in Frage, um gegebenenfalls Symptome (Husten, Luftnot, H√§moptysen, Schmerzen) besser beherrschen zu k√∂nnen.

  • T4 oder N3, M0

Ein Patient mit Befall der supraklavikul√§ren Lymphknoten, der sonst gut f√ľr die kurative Strahlentherapie geeignet ist, wird wahrscheinlich drei Jahre √ľberleben. Obwohl die meisten dieser Patienten nicht vollst√§ndig auf die Strahlentherapie ansprechen, f√ľhrt diese Behandlung doch oft zu einer Besserung der Tumorsymptome (Palliation). Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand und diejenigen, bei denen erst w√§hrend der Operation festgestellt wird, dass die Erkrankung doch inoperabel ist, werden sehr wahrscheinlich von der Strahlentherapie profitieren. Manche Patienten haben mit einer adjuvanten Chemotherapie einen bescheidenen √úberlebensvorteil. Die Zugabe von Chemotherapie zur Strahlentherapie ging in einigen prospektiven klinischen Studien mit einer Verbesserung des langfristigen √úberlebens einher, aber nicht in allen. Eine zusammenfassende Analyse (Metaanalyse) des bisherigen Wissensstandes zeigte einen absoluten √úberlebensvorteil von vier Prozent nach zwei Jahren, wenn die Strahlentherapie um eine Chemotherapie auf der Grundlage von Cisplatin erweitert wurde. Die optimale Abfolge der einzelnen Therapiemodalit√§ten muss noch festgelegt werden und wird derzeit in klinischen Studien untersucht.

Standard-Behandlungsoptionen

  1. Alleinige Strahlentherapie
  2. Chemotherapie in Kombination mit Strahlentherapie
  3. Chemotherapie und gleichzeitige Strahlentherapie
  4. Alleinige Chemotherapie.

NSCLC Stadium IV

Das Stadium IV des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist definiert durch das folgende klinische Stadium:

  • Jedes T, jedes N, M1

Patienten mit metastasiertem NSCLC sprechen subjektiv und objektiv auf eine palliative Chemotherapie auf der Grundlage von Cisplatin oder Carboplatin an. Wissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass bei Patienten im Stadium IIIB oder IV die Cisplatin-basierte Chemotherapie gegen√ľber der bestm√∂glichen unterst√ľtzenden Therapie einen geringen Vorteil hinsichtlich des Kurzzeit-√úberlebens bewirkt. Obgleich die toxischen Nebenwirkungen unterschiedlich ausgepr√§gt sein k√∂nnen, sind die Ergebnisse der meisten Studien auf der Basis einer platinhaltigen Kombinationstherapie √§hnlich. Die Therapieregime, die Cisplatin mit anderen Substanzen kombinieren, zeigen keine signifikanten Unterschiede im Ansprechen, der Ansprechdauer oder im √úberleben. Patienten in gutem Allgemeinzustand und einer begrenzten Anzahl von Fernmetastasen haben ein besseres Ansprechen und √úberleben, wenn sie eine Chemotherapie erhalten, verglichen mit anderen Patienten, die nur unterst√ľtzend (supportiv) behandelt werden.

In einer gro√ü angelegten wissenschaftlichen Untersuchung lag die Ansprechrate f√ľr alle Patienten bei 19¬†%, die mediane √úberlebenszeit war 7,9¬†Monate, unabh√§ngig von der verwendeten Medikamentenkombination, vorausgesetzt, die Behandlung enthielt ein Platinmedikament. Patienten mit einem reduzierten Allgemeinzustand erfuhren mehr toxische Nebenwirkungen und √ľberlebten k√ľrzer als Patienten in gutem Allgemeinzustand.

Nach aktuellem Wissensstand kann kein spezielles Therapieprotokoll (auf der Basis eines Platin-Medikaments) als Standardtherapie empfohlen werden. Au√üerhalb klinischer Studien sollten nur Patienten in gutem Allgemeinzustand mit messbaren/evaluierbaren Tumorl√§sionen behandelt werden, die nach vollst√§ndiger Aufkl√§rung √ľber die zu erwartenden Risiken und den begrenzten Nutzen eine solche Therapie w√ľnschen.

Die Strahlentherapie kann effizient sein, um Symptome eines lokalen Befalls gezielt zu lindern, wie z.¬†B. tracheale, √∂sophageale oder bronchiale Kompression; Knochen- oder Hirnmetastasen; Schmerzen; Stimmbandl√§hmung; H√§moptyse oder obere Einflussstauung. In einigen F√§llen wurde eine endobronchiale Laser- und/oder Brachytherapie eingesetzt, um eine Verlegung der gro√üen Atemwege (Luftr√∂hre, Bronchien) zu behandeln. Diese therapeutische Option kann es einem Patienten in sonst gutem Allgemeinzustand erm√∂glichen, ein akzeptables Leben weiterzuf√ľhren.

Im seltenen Fall, dass ein Patient gleichzeitig einen resektablen Lungentumor und eine solitäre Hirnmetastase hat, ist die Resektion der Metastase gleichzeitig mit dem Tumor indiziert. Eine geeignete postoperative Chemotherapie und/oder Strahlentherapie der Primärtumor-Stelle (und mit postoperativer Ganzhirnbestrahlung in täglichen Fraktionen von 180 bis 200 cGy) wird angewendet, um die langfristigen toxischen Auswirkungen auf das normale Hirngewebe zu vermeiden.

Bei engmaschig beobachteten asymptomatischen Patienten kann die Therapie oft so lange verzögert werden, bis Symptome oder Zeichen der Tumorprogression auftreten.

Standard‚ÄďBehandlungsoptionen

  1. Strahlentherapie, primär in palliativer Intention bei lokalem Tumorwachstum
  2. Chemotherapie. Die folgenden Therapieprotokolle sind mit ähnlichen Überlebensraten assoziiert:

Das deutlich besser verträgliche Carboplatin (Dosierung nach AUC) ist vermutlich dem Cisplatin in der Wirkung nicht unterlegen.

Neue Substanzen zur Therapie des fortgeschrittenen Bronchialkarzinoms

In den letzten Monaten sind mehrere neue Substanzen zur Therapie des Bronchialkarzinoms zugelassen worden. Es handelt sich um

  • Pemetrexed (Alimta¬ģ)
  • Erlotinib (Tarceva¬ģ)

W√§hrend Pemetrexed aufgrund seines Wirkmechanismus eher einem modernen Chemotherapie-Medikament entspricht, geh√∂rt Erlotinib zur Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Diese sind kleine Molek√ľle, die gezielt an die an der Entstehung und am Wachstum von Tumorzellen beteiligten Zelleiwei√üe wie z.¬†B. den EGF-Rezeptor binden k√∂nnen. Auf diese Weise hemmen sie das Wachstum der Tumorzellen.

Eine Vielzahl weiterer Medikamente zur zielgerichteten Therapie von Tumoren wie dem Bronchialkarzinom befindet sich in klinischer Erprobung. Der Stellenwert dieser modernen Therapeutika kann noch nicht abschlie√üend beurteilt werden. Generell gilt f√ľr die meisten Medikamente, dass sie erheblich weniger Nebenwirkungen haben als die bislang bekannten Chemotherapeutika. Nicht alle Patienten scheinen nach den bislang bekannten Daten von einer zielgerichteten molekularen Therapie zu profitieren. Im Rahmen laufender wissenschaftlicher Studienprogramme versucht man, vorab z.¬†B. anhand einer Gewebeprobe diejenigen Patienten zu identifizieren, die voraussichtlich den meisten Nutzen von der Behandlung haben k√∂nnten.

Nutzen der Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium

Nutzen einer palliativen Chemotherapie

Die systemische Behandlung des NSCLC begann in den 1970er Jahren, im Wesentlichen mit Doxorubicin- und Cyclophosphamid-haltigen Therapien. Meist war das objektive Ansprechen des Tumors nur von kurzer Dauer und ein Einfluss auf die √úberlebenszeit nicht nachweisbar. Die Entdeckung des Cisplatin und seiner Wirksamkeit beim NSCLC f√ľhrte zu dessen Einbeziehung in verschiedene Kombinations-Chemotherapien. W√§hrend die Ansprechraten h√∂her waren als bei √§lteren Protokollen ohne Cisplatin, war auch die Toxizit√§t st√§rker. Dar√ľber hinaus gelang es in randomisierten Studien in dieser Zeit, die verschiedene Chemotherapieregimes verglichen, nicht, einen √úberlebensvorteil zu dokumentieren, so dass der Nutzen der Chemotherapie f√ľr diese Erkrankung insgesamt in Frage gestellt war.

Chemotherapie verglichen mit bestmöglicher supportiver Therapie

Mehrere wissenschaftliche Studien haben Kombinationstherapien oder Behandlungen mit einzelnen Substanzen mit der bestm√∂glich unterst√ľtzenden F√ľrsorge (¬Ľbest supportive care¬ę) verglichen.

Nicht alle Untersuchungen zeigten einen √úberlebensvorteil f√ľr die Chemotherapie und wenn dieser nachweisbar war, war er eher klein, aber statistisch signifikant. Das h√§ufige Auftreten behandlungsbedingter toxischer Nebenwirkungen in vielen Studien lie√ü die Frage aufkommen, ob die bescheidenen √úberlebensvorteile √ľberhaupt zu rechtfertigen seien. In vielen Studien wurde deutlich, dass sich die Symptome des Lungenkrebses unter der Therapie verbesserten.

Optimale Dauer der palliativen Therapie

Es ist nicht eindeutig gekl√§rt, wie lange die Therapie optimaler Weise durchgef√ľhrt werden sollte, um einerseits den maximalen √úberlebensvorteil und bestm√∂gliche Kontrolle der Tumorsymptome zu erreichen. Andererseits sollte, da die Chemotherapie in palliativer Absicht durchgef√ľhrt wird, d.h. um Symptome zu lindern und bei unheilbarer Erkrankung die Lebenszeit zu verl√§ngern, eine k√ľrzere Behandlungsdauer mit weniger toxischen Nebenwirkungen einhergehen. Diese Frage ist nur in wenigen Studien untersucht worden. Auf der Basis dieser Studien und der Leitlinien f√ľr die Behandlung des nicht-resektablen NSCLC der Amerikanischen Gesellschaft f√ľr klinische Onkologie wird empfohlen, die Erstlinien-Therapie bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV auf vier bis sechs Zyklen zu beschr√§nken.

Quellen

  1. ‚ÜĎ American Cancer Society: http://www.cancer.org/downloads/CRI/6976.00.pdf
  2. ‚ÜĎ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=16538152&dopt=Citation
  3. ‚ÜĎ RKI - Robert Koch Institut
  4. ‚ÜĎ Statistisches Bundesamt
  5. ‚ÜĎ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/utils/fref.fcgi?PrId=3494&itool=AbstractPlus-nondef&uid=7737063&db=pubmed&url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=7737063 P Vineis and N Caporaso Tobacco and cancer: epidemiology and the laboratory. Environ Health Perspect. 1995 February; 103(2): 156‚Äď160
  6. ‚ÜĎ http://www.wissenschaft.de/wissenschaft/news/282341.html Dauerhafte genetische Ver√§nderungen auch bei Ex-Rauchern
  7. ‚ÜĎ EPIC
  8. ‚ÜĎ DKFZ
  9. ‚ÜĎ DIFE
  10. ‚ÜĎ Abgewandelt zitiert nach "Was sch√ľtzt vor Krebs und Diabetes?", MMW-Fortschr. Med., Nr. 24 / 2007 (149. Jg.), S. 16, dort zitiert nach "EPIC-Symposium", Berlin, 25. April 2007

Literatur

  • Kumar, Abbas, Fausto: Robbins and Cotrane Pathologic Basis of Disease. 7th Ed. Elsevier Saunders, 2005, Chapter 15 Lung, S. 757-766, ISBN 0-7216-0187-1
  • Classen, Diehl, Kochsiek: Innere Medizin. 4. Auflage. Urban & Schwarzenberg, 1998, Kapitel 23.9, S. 1459-1463, ISBN 3-541-11674-9

Weblinks

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